“人间巧艺夺天工,炼药燃灯清昼同。”意指放焰火者技艺的精湛，焰火和灯光把夜晚照得像白天一样明亮，“巧夺天工”一词正是出自这里。古往今来，中国有太多巧夺天工之作，其中饱含的则是无穷的智慧与勇气。
今天我们要说的是一个药物——海曲泊帕乙醇胺（简称：海曲泊帕，下同）的故事。
海曲泊帕（商品名：恒曲?），是新一代口服小分子非肽类促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），用于治疗既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症(ITP)成人患者，以及对免疫抑制治疗疗效不佳的重型再生障碍性贫血（SAA）成人患者。
海曲泊帕的出生是由一场“分子改造”而来。近日，我们有幸采访到恒瑞医药研发中心冯君博士，为我们讲述海曲泊帕的前世今生。
前世
说起海曲泊帕的前世，不得不提到艾曲泊帕。
艾曲泊帕于年在美国上市，也是最早上市的用于治疗免疫性血小板减少症的TPO-RA，然而，药物安全性的问题是既往促血小板生成药物临床应用时不少医生和患者的痛点。
“海曲泊帕就是在艾曲泊帕的基础上进行了改造。提高药物活性（疗效）、降低毒副反应是我们优化的最终目标。”冯君博士如是说。
优化
想要通过改构获得更优的化合物，看似容易实则挑战，容易在于我们有了一个很好的起点：锚定了先导化合物——艾曲泊帕，而困难之处在于改什么？怎么改？
在药物改造中，一个修饰基团的改变往往会决定整个化合物的活性、安全性等多方面特性，所以选择哪个修饰基团做何种类型的改造以获取整体评价的“最优解”，正是药化学家们“巧夺天工”之笔。
接下来，我们看看海曲泊帕的改造之路。
从上图我们可以看到，海曲泊帕和艾曲泊帕的分子结构可以分为三个部分，左边的疏水性片段，中间的金属螯合区和右边的酸性片段，分别为图中的1、2、3。我们分别对分子的左、中、右三个片段进行了SAR的系统研究，同时将不同优化的片段进行拼接，最终获得了海曲泊帕分子。相较于艾曲泊帕，海曲泊帕分子在保持关键的金属螯合区域相互作用的基础上，加大了1区疏水性片段苯环上的取代基基团，以提高1区的亲脂性，亲脂性被认为与活性相关，亲脂性越高，则药物活性越强；同时，将3区联苯结构中的末端苯环用电子等排体呋喃替代，一方面，呋喃环中氧原子的电负性更大，使得右侧的羧基处于更加缺电子的状态，从而使得羧酸片段酸性增强，这部分基团的改变，使得药物的活性大幅增加，从而降低达到有效治疗水平的药物浓度，降低毒性的目的；另一方面，通过改变结构来改变药物的代谢途径，以减少艾曲泊帕潜在的GSHtrapping加成代谢物，降低潜在肝脏副作用风险。希望后续在临床上得以验证。后续的临床结果表现为肝毒性降低和药效提高，这一联苯结构的改造不仅降低了毒副作用，更重要的是大大提高了药物活性。
“十多年前，艾曲泊帕是当时同类药物中被广泛认可和使用的产品，因此我们选择在艾曲泊帕的结构基础上进行改造，我们立项之初就是冲着要做Best-in-class去的”。基于这个初心，研发中心团队自然选择了当时“最好”的艾曲泊帕作为改构基础，试图提高其疗效和安全性，希望在后续的开发过程中得到验证。后来的事实证明，他们做到了。
今生
冯君博士表示，药物研制的成功与否归根结底都要反映在临床的疗效和安全性上，如今，在这两个方面，海曲泊帕可以配得上Best-in-class的称号。
海曲泊帕作用机制为激活TPO-R依赖的STAT和MAPK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成。其TPO受体结合位点与内源性TPO不同，结合于TPO受体的跨膜区。从蛋白水平的药理研究来看，海曲泊帕对多种信号蛋白的磷酸化作用，在相同剂量下比艾曲泊帕明显更强。相比于rhTPO，对下游信号磷酸化水平呈现出更持久、稳定的效应；此外，体外实验显示，海曲泊帕和rhTPO在促进血小板生成方面不存在竞争，且具有累加效应；通过体内实验证明了海曲泊帕口服有效，能刺激32D-MPL细胞的增殖抑制凋亡，且刺激增殖的效果强于艾曲泊帕。
海曲泊帕对TPO受体阳性的32D-MPL细胞株具有明显的促增殖作用，EC50为0.4nM，明显强于艾曲泊帕约40倍；对体外培养的人脐带血CD34+细胞也具有明显的促增殖和分化的作用，EC50为2.3nM和4.5nM，明显强于艾曲泊帕约38倍和20倍；在促进细胞周期和抗细胞凋亡，及其对STAT和MAPK信号转导通路的激活的试验中，结果都表明海曲泊帕明显强于艾曲泊帕。
而在动物体内进行的药代试验表明，海曲泊帕乙醇胺在大鼠和犬体内的绝对生物利用度较高，分别达到为50.4％和47.9％，在大鼠和犬体内的半衰期也较长，分别为5.6～10.0小时和7.2～11.8小时，足以支持临床上进行qd给药。
目前海曲泊帕的临床有效剂量仅为艾曲泊帕有效剂量的1/10，临床需要的暴露水平也远远低于艾曲泊帕，说明海曲泊帕体外活性上的优势在临床药效上得到了转化，同时起效所需要的较低的暴露水平对于安全性来讲是一大利好。
值得一提的是，在各项毒性试验和安全药理研究均表明海曲泊帕未见易引起的肝脏、肾脏和脾脏毒性，具有良好的安全性。
“看到如此漂亮的数据，我们团队极为兴奋。我们特别将海曲泊帕项目申请了中美IND双报，作为恒瑞第二个申请中美双报的小分子药物产品，我们有信心，它能成为Best-in-class。”冯君博士说道。
更让人惊喜的是，海曲泊帕在临床上的表现同样不负众望。
海曲泊帕治疗ITP患者的多中心、随机、III期临床研究发表于JournalofHematologyOncology(IF：11.06)。长达两年多的试验中，33家中心，最终入组了例患者。主要疗效终点，2.5mg组和5mg组的8周血小板反应率分别高达58.9%和64.3%，在长期随访过程中，海曲泊帕长期维持的有效率也很高。为慢性ITP患者带来了持续的疗效保证。
安全性上，这是一项在全部为中国人群，研究样本量最大的ITP三期TPO-RA类药物的研究，结果显示海曲泊帕的安全性良好，过去TPO受体激动剂经常有肝毒性问题，在海曲泊帕ITP研究中，均未出现非预期的发生。
在另一项多中心、开放、单臂、II期研究中，入组患者为对IST反应不佳且不适合/不愿意移植的SAA患者(n=55)，研究显示海曲泊帕表现出多系血液学反应并有良好的耐受性和安全性，研究表明海曲泊帕可称为SAA患者的标准治疗选择。
后记
“尝试了不一定成功，但每一次尝试都可以成为后来者的经验。”冯君博士如是说。从艾曲泊帕到海曲泊帕，不只是分子结构上的改变，从年1月立项到年6月获NMPA批准上市，这期间是研发人员数以千计的化学合成实验的尝试和探索。
感动人的不是思想，而是去做的勇气。巧夺天工的也不单靠智慧，而更在持之以恒的努力。
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