7月28日，由所院儿童血液病诊疗中心作为第一作者单位完成的“CCCG-ALL-临床多中心研究”成果在国际权威杂志LancetOncology在线发表，该研究结果为取消低危患者维持治疗期地塞米松联合长春新碱的应用提供了可靠依据，也为推动儿童ALL精准化治疗，减低化疗剂量，缩短住院时间，减轻家庭和社会经济负担做出有益的探索，实现了儿童白血病家庭化疗模式的重大突破。
突破不止于此，中国医院儿童血液病诊疗中心自年成立以来，经过20多年的不断探索，在儿童血液系统良恶性疾病的诊疗上取得了突出进展，中心始终以“临床+基础”的科研思维为抓手，聚焦儿童血液病领域的疑难病症，开展临床、基础及转化的系列研究，多篇研究成果相继发表在Blood，NatureGenetics等国际顶级血液学期刊上。与此同时，在竺晓凡主任的带领下，所院儿童血液病诊疗中心一步一个脚印，成长为国内儿童血液系统疾病领域的领军团队。此外，中心立足自身优势，在中国血液病专科联盟的框架下，积极发挥儿童血液病专科联盟的作用，力促我国儿童血液学事业迈向更高水平。
竺晓凡主任医师，博士研究生导师中国医院（血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会副主委天津市医学会儿科分会血液学组主委、天津市小儿肿瘤专业委员会副主委《中华儿科杂志》、《中华血液学杂志》、《中国当代儿科杂志》、《中国实用儿科杂志》、《国际儿科学杂志》等杂志编委承担多项国家级及省部级课题荣获天津市自然科学一等奖、天津市科技进步三等奖、五洲女子科技奖、宋庆龄儿科医学奖等奖项。发表论文百余篇，近五年以第一作者、通讯作者在《NatureGenetics》、《JAMAOncology》、《NucleicAcidsResearch》、《Blood》、《BMCMedGenomics》及《ExperimentalHematology》等发表论文多篇
洞中肯綮双管齐下建立临床与基础相结合的科研思维
如果把疾病的诊治视为一场战争，临床医生就是战斗在一线的勇士，各种诊疗方案就是他们手中的武器，而基础研究人员则扮演着武器制造者的重要角色。在疾病面前，如何调兵遣将，将各自优势发挥到极致，是儿童血液病诊疗中心成立多年来，始终努力探索的方向。
竺晓凡主任带领团队从丰富的临床资源入手，以问题为导向，从临床病例出发开展基础研究。一次偶然的机会，竺晓凡主任在临床诊疗中注意到一对同卵双胞胎姐妹，姐姐患有急性髓系白血病（AML），妹妹身体健康。敏锐的洞察力促使竺主任带领其团队对双胞胎姐妹的细胞进行了全基因组测序，研究发现了新的融合基因MLL-NRIP3以及表观调控蛋白SETD2编码基因的协同突变。经过大规模临床标本验证，揭示了SETD2突变在急性髓系白血病中广泛存在，相关研究成果在国际知名期刊NatureGenetics上得以发表。这项工作的开展，不仅为儿童AML分子机制的探索做出了巨大的贡献，更是为儿童血液病诊疗中心日后的基础研究奠定了基础，指明了方向。由此开始，临床与基础研究相互转化的模式就成为了儿童血液病诊疗中心的一大特色。
Ph-likeALL是近年来新发现的一类急性淋巴细胞白血病亚型，约占儿童ALL的10-15%，常规化疗不敏感，微小残留高，预后差，存活率低等特点。针对这类疾病，临床上一般使用TKI靶向药物治疗。但在临床工作中，医生发现一例Ph-likeALL患儿，在一代TKI治疗缓解后，很快又复发了，并且对二代TKI耐药。
为了探究该患儿二代TKI治疗耐药的原因，基础研究团队对其初诊、化疗后未缓解（化疗耐药）、一代TKI缓解后复发和二代TKI血象缓解后复发四个时间点的样本进行了全基因组和全转录组测序，发现该患儿携带了一个新的AGGF1-PDGFRB融合基因，同时在TKI耐药后的细胞中发现了特异性的点突变（CG）。很好地解释了患儿产生耐药的原因。基础研究团队经过大规模的筛选，发现多靶点小分子化合物CHZ能够有效杀伤携带PDGFRB点突变（CG）的细胞，基于此，临床医生将这种小分子化合物作为靶向药物对该患儿进行了治疗，取得了很好的疗效。相关的研究结果也在血液学顶级期刊Blood上得以发表。这是国际上第一篇关于Ph-likeALL耐药机制的研究。
儿童T细胞急性淋巴白血病（T-ALL）是一类病情进展迅速，预后不良的白血病亚型，约占ALL的20%。近年来的研究表明组蛋白甲基化酶复合物PRC2与T-ALL发生相关。通过对12例患儿携带EZH2，SUZ12或者EED基因突变的患儿进行转录组测序，发现酪氨酸激酶受体蛋白FLT3表达在PRC2突变的T-ALL中显著升高，且表达水平显著高于无PRC2突变的T-ALL病人。敲除EZH2基因导致FLT3表达的升高以及FLT3信号通路的激活，进一步机制研究发现EZH2调控FLT3启动子区域的转录活性进而调节FLT3的表达。与无PRC2突变的T-ALL相比，含有PRC2突变的T-ALL原代细胞对FLT3小分子抑制剂索拉菲尼（sorafenib）和奎扎替尼（quizartinib）更敏感，表明FLT3小分子抑制剂是潜在的治疗PRC2突变T-ALL病人的靶向药物。此项研究发表在血液学顶级期刊Blood上。此项研究发现了儿童T-ALL治疗的新靶点，有利于更加精准的指导儿童T-ALL治疗，拓宽了儿童T-ALL的治疗选择。
儿童血液系统单基因遗传病包括范可尼贫血，先天性纯红再生障碍性贫血，先天性角化不良，环状铁粒幼细胞贫血等，造血干细胞移植是唯一根治的办法，但由于先天性血液病患儿健康基础条件差，在异基因造血干细胞移植过程中具有较高的风险。近年来迅猛发展的基因编辑技术，为单基因遗传病患者带来了曙光。为了探索单基因遗传病基因治疗的可行性，竺主任带领研究团队以X连锁环状铁粒幼细胞贫血（X-linkedsideroblasticanemia，XLSA）作为例证，开展了疾病的发病机制和临床前基因治疗的研究。
血红素合成限速酶ALAS2基因突变是XLSA的重要致病因素。通过测序发现在一个XLSA的家系中存在ALAS2第一内含子区域突变位点，此点突变位于红系发育关键转录因子GATA1的结合区域，体外实验表明该突变位点所在片段对ALAS2启动子具有增强子作用。进一步机制研究表明此位点会参与ALAS2表达调控复合物的形成，在ALAS2的表达调控中具有关键的作用。此部分机制研究的结果发表在国际知名杂志NucleicAcidsResearch上。为了探索XLSA基因治疗的可行性，首先利用患儿外周血来源的iPS细胞，建立了基因编辑纠正突变位点的试验系统。随后分离了病人骨髓来源的CD34+细胞，并进行了基因修复实验，结果表明接近40%的患儿来源的CD34+细胞被修复，修复后的CD34+细胞中ALAS2表达显著升高，红细胞生成显著增加，与未修复细胞相比，修复后细胞体外分化能力显著增强。移植实验表明，修复后CD34+细胞在体内能够顺利植入并分化成各系细胞，深度测序表明基因编辑仅发生在突变位点，并未出现脱靶效应，此部分工作实验部分已经发表于国际知名杂志SignalTransductionandTargetedTherapy。此部分工作系统地阐释了先天性儿童血液病XLSA的发病机制，并以此为基础，利用患儿骨髓来源的CD34+细胞，结合基因编辑技术和小鼠体内移植模型，开展了基因治疗的临床前研究，为推动基因编辑治疗XLSA的临床试验奠定了坚实的基础。更重要的是为血液系统单基因遗传病的基因治疗提供了很好的例证，为推动基因治疗在儿童血液病领域的发展做出了贡献。
正是凭借着这种“临床+基础”科研思维的应用，近年来，竺主任带领团队聚焦儿童血液病领域的疑难病症，以临床中出现的极特殊病例为切入点，开展了多项含金量极高的临床、基础及转化的系列性研究，目前承担或参与国家重点研究计划“干细胞及转化研究”子课题、国家自然科学基金委重大项目、创新群体项目，面上项目和青年基金10余项，卫生部学科重点项目1项、天津市抗癌重大专项4项、博士点基金等多项科研项目，研究成果相继发表在NucleicAcidsResearch，Blood，NatureGenetics等国际顶级血液学杂志上，打造了一支具备儿科和血液科专业知识的国内一流的高素质医疗科研团队。
二十年磨一剑推进急性早幼粒细胞白血病诊疗标准化同质化
急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种血液系统恶性肿瘤，因凝血异常导致的早期死亡率高达10%以上，极为凶险。中心年就开始收集积累APL病例，在证明砷剂对患儿有效的基础上，率先在全国开展了儿童APL患者中砷元素残留的检测，发现停用砷剂一年之后，患儿体内砷含量与健康儿童相似，消除了医学界对儿童使用砷剂的顾虑。此外，团队在借鉴成人APL治疗经验的基础上，在国内率先开展了APL患儿的复方黄黛片药代动力学研究，发现了儿童与成人在该药物吸收代谢模式上的显著区别。
基于以上的发现，团队制定了以口服复方黄黛片为主的儿童APL治疗方案，并执笔《儿童急性早幼粒细胞白血病临床路径（版）》，实现了儿童APL的治疗由住院化疗模式向家庭治疗模式的转变。这种家庭治疗模式开展，使儿童APL患者的人均治疗费用由16.7万元降至11.8万元，总住院天数（中位数）也由天降至37天，在节省医疗资源、减少医保支出的同时，极大提高了患儿的生活质量和家庭幸福感。
知难而进求索不止深耕儿童血液病疑难病症
在竺晓凡主任的带领下，儿童血液病诊疗中心由最初的1个病区、10张病床发展到了现在的3个病区、张床位，年收治患儿余例。在规模不断扩大的同时，团队不断完善诊疗手段，创新治疗方法，提升护理质量，多管齐下，为患儿提供更加全面和高水平的医疗服务。
年12月，儿童血液病诊疗中心成功为一名急性髓系白血病M2b复发的患儿进行了脐带血造血干细胞移植，这是中心开展的第一例造血干细胞移植患儿。移植工作筹建之初，在医护人员紧缺的情况下，竺主任坚持派多名医护人员士前往外地进行移植专业的学习深造，由于病区空间有限，只有把较为集中的4张隔离床改建成移植病床才是最快最好的方案。然而，移植仓对卫生环境的要求极为苛刻，为了保证患者的安全，每一个小细节都成为了值得
本文编辑：佚名
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